Faculty of Medicine

Nieuwe immunotherapie voor hoog-risico neuroblastoma: allogene stamceltransplantatie en recipient leukocyten infusie

Doctorandus/a PhD student  -  Name: Isabelle Dierckx de Casterlé

Promotie / Defence
When: 07.05.2018, 17h00
Language: English
Where: Auditorium Erik De Clercq, Rega

Promotor / Supervisor

-Prof. dr. Ben Sprangers (promotor)
-Prof. dr. An Billiau (co-promotor)

Examencommissie / Board of examiners

-Prof. dr. Ben Sprangers (promotor)
-Prof. dr. An Billiau (co-promotor)
-Prof. dr. Jan Ceuppens (voorzitter/chairman)
-Prof. dr. Stefaan Van Gool
-Prof. dr. Lieve Naesens
-Prof. dr. Dirk De Ruysscher
-Prof. dr. Zwi Berneman , UA
-Prof. dr. Goda Choi , Universiteit van Groningen

Samenvatting van het onderzoek / Summary of Research

Neuroblastoma is de meest voorkomende extra-craniale solide tumor die voorkomt op kinderleeftijd, waarbij de prognose vaak zeer ongunstig is. Aangezien meer dan de helft van de patiënten gediagnosticeerd wordt met hoog-risico neuroblastoma (inoperabel en metastaserend), waarbij de conventionele therapieën meestal falen, is er dringend nood aan nieuwe strategieën om de anti-kanker effecten en levenskwaliteit van deze patiënten te verbeteren. Vandaar onderzoeken wij een nieuwe vorm van immunotherapie ter behandeling van deze hoog-risico tumor, die bestaat uit een allogene stamceltransplantatie (stamcellen geïsoleerd van een donor) gevolgd door infusie van gastheer-type immuun cellen. Het is reeds aangetoond dat een allogene stamceltransplantatie op zichzelf sterke immuunreacties kan induceren tegen de tumor, voornamelijk in combinatie met toediening van donor immuun cellen (donor leukocyten infusie, DLI). Het nadeel van deze strategie is echter het risico op ontwikkeling van zogenaamde ‘graft-versus-host ziekte’ (GvHZ), een nevenwerking waarbij de getransplanteerde donor immuun cellen gezonde weefsels van de patiënt aanvallen; dit kan leiden tot ernstig orgaan falen en overlijden. Voorheen werd in het labo aangetoond dat toediening van gastheer-type immuun cellen (recipient leukocyten infusie, RLI) na de allogene stamceltransplantatie eveneens in staat is om anti-tumor effecten tegen neuroblastoma te genereren, en dit zonder risico op GvHZ. Hoewel onze bevindingen aantoonden dat RLI in staat is om de lokale tumorgroei van neuroblastoma te vertragen in muizen, was de overleving van de dieren niet verlengd. Recent hebben we in het huidige onderzoeksproject het onderliggende effector mechanisme van het anti-neuroblastoma effect van RLI aangetoond en hebben we een eerste aanwijzing gevonden waarom het RLI-effect op de tumor beperkt is. We hebben namelijk aangetoond that RLI na een allogene stamceltransplantatie een immuunreactie uitlokt tegen de 'vreemde' donor cellen, wat gepaard gaat met een volledige afstoting van de voorheen getransplanterde donor cellen, wat op zijn beurt aanleiding geeft tot activatie van gastheer-type effector T cellen. Bovendien hebben we kunnen aantonen dat deze effector T cel responses niet enkel geïnduceerd worden in het systemische compartiment, maar dat deze effector cellen ook in staat zijn om te migreren in de tumor. Dit effect in de tumor was echter tijdelijk omdat het sterk afnam over tijd. Verder onderzoek heeft aangetoond dat RLI niet enkel een activatie van gastheer immuun cellen tot stand brengt, maar dat het ook een expansie stimuleert van zogenaamde myeloid-afgeleide suppressor cellen (MDSC), een populatie van cellen die gekend is voor zijn inhiberende werking op de functie van verschillende effector cellen. Bovendien toont onze recentste data aan dat deze MDSC populatie inderdaad - ten minste deels - verantwoordelijk is voor het tegenwerken van het tumor-onderdrukkende effect van RLI.

Neuroblastoma is the most common extra-cranial solid tumor in childhood. More than half of patients is diagnosed with high-risk disease (non-resectable and metastasized), which is faced with poor prognosis. Since no safe and effective therapy is available yet for this high-risk tumor, new treatment strategies are urgently needed to improve the anti-cancer effects and quality of life of these patients. In our laboratory, we are studying the potential of a novel form of immunotherapy that consists of an allogeneic bone marrow transplantation (bone marrow cells isolated from a donor) followed by an infusion of recipient-type immune cells (termed recipient leukocyte infusion, RLI). Allogeneic bone marrow transplantation has already been shown to elicit strong immune responses against tumors, especially in combination with an additional infusion of donor-type immune cells (donor leukocyte infusion, DLI). The major drawback of this approach is that the transplanted donor cells not only attack tumor cells (resulting in a 'graft-versus-tumor effect', GvT effect) but also target healthy tissues of the patient that may result in 'graft-versus-host disease' (GvHD), causing high morbidity and mortality. Consistent with previous findings in leukemia models, our lab has shown in experimental models – for the first time – that infusion of recipient-type immune cells (RLI) following allogeneic stem cell transplantation induces significant anti-tumor responses against neuroblastoma, and this without producing GvHD. Although RLI was able to delay local neuroblastoma tumor growth in mice, survival was not prolonged. In the current project, we showed that RLI into a mixed chimeric environment results in a complete rejection of the transplanted donor cells, which in turn results in the generation of recipient-type effector T cell immune responses. Importantly, our findings indicated that the systemically-generated effector T cells were also able to migrate into the local neuroblastoma tumor, however, this effect was transient. Further research revealed that RLI also drives a strong expansion of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) - an immunoregulatory cell population known to inhibit effector responses - that was shown to counteract the tumor growth-inhibitory effect of RLI

Volledige tekst van het doctoraat / full text https://lirias.kuleuven.be/handle/123456789/620448